抗凝血高分子材料在心血管系統(tǒng)疾病的診療中有重要的應(yīng)用價值和廣泛的應(yīng)用前景，是制造心室輔助循環(huán)系統(tǒng)、全植入式人工心臟、介入性氣囊導管等與血液直接接觸式器械的關(guān)鍵醫(yī)用材料，它的研究與開發(fā)一直是生物材料領(lǐng)域的熱點，同時也是一個難點。?
血液與生物材料的相互作用是一個十分復(fù)雜的過程，涉及到材料的表面結(jié)構(gòu)、化學組成、血漿蛋白和血細胞與材料表面的相互作用以及血流動力學等等多種因素。
迄今為止，雖然人們對這一作用過程的了解和認識在逐步深入，但仍有許多問題沒有搞清。己經(jīng)得到比較統(tǒng)一共識的幾個過程包括：
(1)當異物表面暴露在血液環(huán)境中時，血漿中的蛋白質(zhì)在幾秒鐘內(nèi)就會吸附沉積在材料表面，形成厚度大約20nm的蛋白質(zhì)吸附層。吸附層中蛋白質(zhì)的類型和數(shù)量對后續(xù)的凝血過程和程度起著決定性的作用；
(2)血液中的血小板通過特殊的位點粘附在蛋白吸附層中的纖維蛋白原分子上并被激活，進而聚集發(fā)生凝血，最終導致血栓形成。
在蛋白吸附層中，纖維蛋白原、球蛋白和白蛋白是三種主要的吸附蛋白。一般來說，纖維蛋白原和球蛋白的吸附會增加血小板的粘附、活化，促進血栓的形成；白蛋白的吸附會在一定程度上改善材料表面的生物相容性。
因此，如何控制和修飾高分子材料的表面化學組成、微觀結(jié)構(gòu)，搞清材料組成和微觀結(jié)構(gòu)與血漿蛋白、血小板之間的相互作用就成為抗凝血高分子材料研究與開發(fā)中的一個關(guān)鍵問題。
本文主要介紹近年來抗凝血高分子材料的一些研究進展以及它們在心血管外科中的應(yīng)用前景。? ??
聚醚型聚氨酯具有優(yōu)異的力學性能和相對良好的血液相容性，是一種重要的醫(yī)用高分子材料，主要用于與血液直接接觸的場合。
自聚醚型聚氨酯問世己來，人們一直持續(xù)不斷地對它進行修飾和改性來進一步提高它的血液相容性和在體內(nèi)生理環(huán)境下的穩(wěn)定性。這些修飾改性方法主要有：? ??
a．在聚醚型聚氨酯分子中引入烷基鏈，增加白蛋白在聚氨酯表面的吸附，改善材料的血液相容性；
b．在聚醚型聚氨酯分子中引人親水性側(cè)鏈，如聚乙二醇鏈、聚丙烯酰胺鏈等，改善材料表面的親水性，減少或抑制血漿蛋白在材料表面的吸附；
C．在聚醚型聚氨酯分子中引入具有生理活性的肝素分子或類肝素分子，防止凝血酶活化；
d．在聚醚型聚氨酯分子中引入電負性的磺酸基團，通過負電荷間的靜電排斥作用來減少血小板在材料表面的粘附。
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這些方法從不同方面在不同程度上提高了聚醚型聚氨酯的抗凝血性能，使聚醚型聚氨酯材料在植入和非植入式血液接觸裝置的制造、表面抗凝涂覆方面得到了比較廣泛的應(yīng)用。? ? ? ? ?
近幾年來，一類新的含有磷酰膽堿基團的化合物引起人們的關(guān)注，其代表性化合物為2-methacrylayloxyethylPhosphorylcholine(簡稱MPC)。? ?
MPC與甲基丙烯酸烷基酯的共聚物，尤其是與甲基丙烯酸正丁酯的共聚物顯示出優(yōu)異的抗凝血性能。
這種共聚物分子中帶有典型的磷酸酯基團，對血漿中的磷酸脂分子有強烈的吸附作用，可以吸附血液中的磷脂分子，并將它們牢固結(jié)合在共聚物表面，形成一層自組裝仿生物膜。
這層自組裝仿生物膜與血細胞和血漿蛋白之間的相互作用很弱，而且不激活這些血液成分，從而有效抑制了材料表面的血漿蛋白吸附、血小板粘附以及血小板的活化和血栓的形成。
MPC共聚物可用于改善心血管外科用植入式器械表面血液相容性，主要方法有：表面涂覆、表面接枝。
新近的研究結(jié)果表明，用MPC共聚物對聚氨酯材料進行共混改性也是一種有效的新方法。它的特點在于，不影響材料的力學性能，同時加工使用方便，可以使聚氨酯材料在保持原有優(yōu)異力學性能的同時，獲得優(yōu)良的血液相容性。
這種方法是將MPC共聚物作為添加劑，以一定比例與聚醚型聚氨酯共混，得到共混改性的聚氨酯材料。
對該共混體系的分析評價結(jié)果表明，共混體系中MPC共聚物的比例在5％~10％范圍時，材料的力學強度和熱性能均無明顯變化，而材料的血液相容性得到顯著提高。
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體外血細胞粘附實驗結(jié)果顯示，即使共混體系中MPC共聚物的比例只有5％，也能夠明顯抑制血小板在材料表面的粘附。
這類MPC共聚物共混改性的聚氨酯材料在動脈血管重建方面顯示出良好的應(yīng)用前景。在小口徑動脈血管重建手術(shù)中，對動脈假體的血液相容性要求非常高。為了保證術(shù)后的長期通暢性，通常要使用自體隱靜脈作為動脈假體。
但是，當患者無法提供自體隱靜脈時，就必須采用人造血管來替代。以往手術(shù)中一直使用膨化聚四氟乙烯人造血管。盡管膨化聚四氟乙烯一直在改進和修飾，長期通暢率有一定的提高，但與自體隱靜脈相比仍不能獲得滿意的效果，血液相容性問題還遠未解決，給動脈搭橋手術(shù)帶來一系列問題。
小口徑動脈假體應(yīng)具備充分的柔韌性，以利于其與動脈血管之間的吻合，同時還應(yīng)具備優(yōu)良的血液相容性，不會引起凝血反應(yīng)，以保持長期的通暢性。? ? ??
Ishihara等人采用MPC-甲基丙烯酸正丁酯共聚物對聚醚型聚氨酯材料進行共混改性，用所得共混材料制成小口徑動脈假體，動物體內(nèi)實驗的結(jié)果表明，未改性聚醚型聚氨酯動脈假體在植入后90min內(nèi)即發(fā)生凝血堵塞，而MPC共聚物改性的聚氨酯動脈假體在植入5d后仍保持通暢。
2.微觀相分離和互穿網(wǎng)絡(luò)聚合物? ??
生物體血管內(nèi)壁宏觀上是十分光滑的表面，但是從微觀上看，血管壁內(nèi)皮細胞表面膜是一個雙層脂質(zhì)的液體基質(zhì)層，中間嵌著各類糖蛋白和糖脂質(zhì)。這種宏觀光滑、微觀多相分離的結(jié)構(gòu)使其血管壁具有優(yōu)異的抗凝血性能。? ??
日本科學家今井庸二曾提出，具有抗凝血性能的材料應(yīng)當在0.1~0.2μm范圍內(nèi)具有物理或化學上的不均勻微觀結(jié)構(gòu)。從這個觀點出發(fā)，很多研究者采用多種方法研制開發(fā)具有微觀相分離結(jié)構(gòu)的聚合物。? ?
有研究表明，當聚合物的本體結(jié)構(gòu)相似而形態(tài)結(jié)構(gòu)不同時，材料的血液相容性有顯著差異。不少實驗結(jié)果顯示，當聚合物呈現(xiàn)某種特定的相分離結(jié)構(gòu)時，表現(xiàn)出良好的血液相容性。? ? ? ? ?
這方面的不少工作集中在對聚氨酯材料的改進上。通過選擇軟、硬鏈段的組成及含量來合成制備微觀相分離程度不同的聚氨酯材料，并評價它們的血液相容性。
此外，也可以通過共聚合方法將一些新組分引入到某些傳統(tǒng)的高分子材料中，使它們獲得微觀相分離結(jié)構(gòu)，改良材料的血液相容性。例如，用聚四甲氧基醚或聚丙氧基醚等聚醚分子嵌段的尼龍610具有良好的血液相容性。
血小板粘附實驗結(jié)果顯示，這種材料的血液相容性優(yōu)于再生纖維素等材料，成為一種可用于制備血液透析膜的新材料。
近幾年來，高分子材料領(lǐng)域中的“互穿網(wǎng)絡(luò)”技術(shù)也被引入到抗凝血材料的研究中。當兩種不同的高分子之間形成互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)時，材料表面會呈現(xiàn)出一種疏水性微區(qū)與親水性微區(qū)交替分布的微觀相分離結(jié)構(gòu)，使材料表面的血液相容性得到明顯的提高，同時這類材料還具有優(yōu)良的力學性能。
在開發(fā)新一代長期全植入式人工心臟和左心輔助循環(huán)裝置(VAD)時，心室材料的選擇是十分關(guān)鍵的。這類材料應(yīng)該滿足以下條件：
(1)本身是彈性體，可以在血泵循環(huán)系統(tǒng)中前后振動，有良好的順應(yīng)性；
(2)有優(yōu)異的耐疲勞性，可供病人使用一生；
(3)材料表面應(yīng)具有盡可能好的血液相容性；
(4)材料不易鈣化；
(5)易于加工成血泵所要求的復(fù)雜形狀；
(6)能阻隔水或水蒸氣以防止潮氣進入電機系統(tǒng)。
自從1967年Boretos和Pierce首次將聚醚型聚氨酯用于左心輔助循環(huán)血泵以來，聚醚型聚氨酯己成為各類人工心臟和心室輔助循環(huán)系統(tǒng)中制造心室腔體的首選材料。
但是，近10年來，人們逐漸發(fā)現(xiàn)聚醚型聚氨酯中的聚醚鏈會受到血液中巨噬細胞所產(chǎn)生的氧自由基的作用而發(fā)生降解，導致生理環(huán)境下的應(yīng)力開裂。? ? ??
除此之外，聚醚型聚氨酯材料對水和水蒸氣的透過率也偏高，在長期使用中，水或水蒸氣會透過聚醚型聚氨酯的心室壁而污染電機。? ? ? ? ?
因此，盡管聚醚型聚氨酯材料的血液相容性在得到不斷的改良和提高，但是從長期植入的角度來看，聚醚型聚氨酯很難滿足新一代全植入式人工心臟和心室輔助循環(huán)系統(tǒng)的苛刻要求，需要開發(fā)生物穩(wěn)定性更高、水阻隔性更好的聚氨酯材料。?
近年來，一種不含醚鍵的新型聚氨酯材料－聚碳酸酯聚氨酯開發(fā)成功，為全人工心臟及心室輔助循環(huán)系統(tǒng)的研究提供了一種可選擇新材料。這種聚氨酯材料中的軟段由聚碳酸加穩(wěn)定。
實驗結(jié)果表明，與傳統(tǒng)的pel-lethane2386-80AE相比，聚碳酸酯聚氨酯Corethane80A和PCU(1560)的耐氧化降解性顯著提高。
此外，由于軟段的聚碳酸酯結(jié)構(gòu)與聚醚結(jié)構(gòu)相比在更大程度上限制了鏈段的運動，因此聚碳酸酯聚氨酯的純水透過率和生理介質(zhì)的透過率都遠遠低于聚醚型聚氨酯，在相同膜厚度的條件下，聚碳酸酯聚氨酯的水蒸氣透過率比聚醚型聚氨酯低2~4倍。? ? ? ?
但是，迄今為止，還沒有一種聚碳酸酯聚氨酯產(chǎn)品能夠做到完全阻隔水蒸氣的透過。因此還需要對這種膜材料做進一步的技術(shù)處理，以達到完全隔水，應(yīng)用于全植入式人工心臟或心室輔助循環(huán)系統(tǒng)。
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采用EpifluorescentVideoMicroscopy方法(熒光標記可視顯微技術(shù))對聚碳酸酯聚氨酯和聚醚型聚氨酯材料的血液相容性進行評價分析的結(jié)果表明，聚碳酸酯聚氨酯表面的血小板粘附數(shù)量與聚醚型聚氨酯相比大大減少，同時，對補體的激活程度也明顯降低(C3a測定)。? ? ? ? ?
因此一些研究人員建議，采用不含醚鍵的聚碳酸酯聚氨酯來替代聚醚型聚氨酯，制造全植入式血液接觸器械，包括全人工心臟、心室輔助循環(huán)系統(tǒng)、心臟起搏器等等。? ??
參考資料：抗凝血高分子材料的研究進展及其在心血管外科中的應(yīng)用，許海燕等，高分子材料科學與工程
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