Locate Bio公司的骨修復新技術(shù)

骨移植用于臨床修復骨缺損已有300多年的歷史，僅在美國每年就有超過100萬患者因嚴重創(chuàng)傷、骨腫瘤、畸形等原因需要進行植骨手術(shù)。骨移植材料一直是研究的熱點。

目前使用的移植材料約45%為自體骨，40%為同種異體骨及脫鈣骨基質(zhì)(DBM)，15%為合成材料。自體骨移植是骨移植的"金標準"，然而來源有限、感染、供區(qū)損害等缺陷限制著自體骨的應用。

同種異體骨雖然來源更加豐富，但其具有免疫原性和傳播疾病的風險。異種骨免疫原性更加突出且存在倫理問題。隨著組織工程技術(shù)和材料學的發(fā)展，一些新的天然或合成的人工植骨材料涌現(xiàn)出來，其中應用較廣泛的有羥基磷灰石(HA)和磷酸三鈣(TCP)生物陶瓷及其改良產(chǎn)品。

圖1：骨缺損修復材料對比

資料來源：華醫(yī)研究院整理

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Locate Bio是一家專注于開發(fā)新型骨科生物制劑以促進骨骼和軟骨再生的醫(yī)療保健公司。

該公司推出的第一款產(chǎn)品是用于腰椎融合手術(shù)的可控釋放BMP-2的骨科修復產(chǎn)品LDGraft。LDGraft在公司產(chǎn)品中具有最大的市場潛力的，但也具有最長的商業(yè)化預期時間表，預計要到2027年才能推出。

2020年9月公司擴大產(chǎn)品線，推出的第一款產(chǎn)品是CertOss，一種用于腰椎融合的合成移植物產(chǎn)品。該產(chǎn)品的目標是提供能夠與DBM制劑競爭的下一代動物源性移植物。

（由于DBM制劑的可變性問題，CertOss將更具吸引力。）第二款產(chǎn)品CognitOss，是與CertOss類似的產(chǎn)品，但旨在從基質(zhì)中洗脫抗生素。該產(chǎn)品能夠填補慢性骨髓炎（骨感染）手術(shù)治療后形成的空隙，以促進骨骼再生，同時治療任何殘留疾病。第三款產(chǎn)品Chondro3是用以改善與現(xiàn)有骨骼和軟骨生長融合的移植物。

圖2：產(chǎn)品管線

資料來源：公司官網(wǎng)、華醫(yī)研究院整理

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①無機非金屬材料具有與天然骨良好的親和性，可在人體內(nèi)穩(wěn)定存在，適合用作人體硬組織部位的替換材料。

磷酸鈣、生物活性玻璃是骨修復研究中常用的無機非金屬材料。其中，磷酸鈣有良好的生物降解性、理想的生物相容性和骨傳導性。磷酸鈣表面能形成磷灰石層，與骨組織通過化學鍵穩(wěn)定結(jié)合，進而提高與受損骨間的整合效果。

羥基磷灰石(HA)是一種具有代表性的磷酸鈣，呈弱堿性，為天然骨的主要無機成分。研究已證實HA具有良好的成骨活性，早在20世紀90年代就有臨床使用HA修復骨缺損的報道。

②程序化藥物釋放

程序化藥物釋放是對藥物生物利用度的修改，以更好地滿足潛在的生物學需求。公司通過選擇特征良好的分子（治療性蛋白質(zhì)和小分子），并控制和延展他們的釋放曲線，來實現(xiàn)更好的治療效果。

圖3：程序化藥物釋放圖解

? ?資料來源：公司官網(wǎng)

LDGraft：

LDGraft是骨移植替代品，主要適應癥是腰椎融合術(shù)。它提供一個三維的可吸收支架，內(nèi)部包含許多圓柱形顆粒，其壁內(nèi)封裝rhBMP-2的可生物降解聚合物。

隨著聚合物的降解，其中的低劑量rhBMP-2會在4-6周的時間內(nèi)穩(wěn)定釋放。圓柱形顆粒為細胞附著提供了結(jié)構(gòu)表面，這種藥物遞送方式是Bio Locate與其他產(chǎn)品的主要區(qū)別。

目前市場上的主導產(chǎn)品是美敦力的Infuse?Graft，它是一種載有rhBMP-2的膠原海綿。美敦力曾在2011年公開過其生物制劑（主導產(chǎn)品是Infuse）部門的銷售費用達到了8.84億美元的峰值。但也在同一時期，美敦力的Infuse產(chǎn)品被指控在多份報告中隱瞞了治療的副作用，包括癌癥、男性不育癥和異味骨形成。

另外，Infuse產(chǎn)品在術(shù)前，外科醫(yī)生必須將由膠原蛋白制成的海綿浸泡在rhBMP-2的溶液中浸透，如果此海綿在填充過程中不慎滴落或受到擠壓，可能會影響B(tài)MP-2的含量和釋放。

LDGraft通過一系列的產(chǎn)品設(shè)計來解決這些問題。首先，LDGraft不采用浸泡BMP-2的膠原海綿，而是通過已經(jīng)注入BMP-2的基質(zhì)來提供。這個設(shè)計可以改善產(chǎn)品的處理并降低了BMP-2滲出的風險。

另外，BMP-2通過附著在圓柱形顆粒以微囊化制劑的形式提供，可以改善生長因子在初始階段大量釋放的問題，同時延長濃度的釋放時間。圓柱形顆粒的材質(zhì)是聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)，已廣泛用于控釋系統(tǒng)，目的是將提高治療的安全性和耐受性，并減少異位骨形成等并發(fā)癥。

圖4：LDGraft釋放BMP-2的動力學

資料來源：Bio Locate。注意：BMP-2活性測量是測定從C2C12細胞系釋放的堿性磷酸酶(ALP)。

LDGraft仍處于臨床前測試階段，因此很難評估這些設(shè)計元素是否有效。LDGraft目前在羊身上進行測試，并展現(xiàn)出了良好的骨誘導性，且沒有明顯的異位骨生長，也沒有溶解跡象和骨囊腫跡象。

圖5：LDGraft在羊身上的骨愈合效果圖

? ?資料來源：Bio Locate

CognitOss

CognitOss是一種藥物和設(shè)備結(jié)合的產(chǎn)品，用于治療慢性骨髓炎。它具有獨特的抗生素釋放特性，旨在消除感染和感染部位的骨骼再生。

這款產(chǎn)品在2021年1月拿到了FDA的突破性醫(yī)療設(shè)備認定。這款產(chǎn)品的優(yōu)勢在抗生素的釋放機制上，該機制能夠在感染時釋放出更高的抗生素水平，同時還能起到修復骨腔的作用。

對于治療慢性骨髓炎的載藥復合材料研發(fā)表明，兩個藥物釋放階段需要關(guān)注。首先，是初始爆發(fā)階段，藥物濃度需要能夠達到破壞生物膜的程度。

其次是緩慢的洗脫階段，該階段中的藥物對病原體的存在非常敏感，如果藥物濃度低于最低抑菌濃度（MIC）會使細菌產(chǎn)生耐藥性。CognitOss瞄準這一痛點，通過在局部實現(xiàn)更高劑量的藥物釋放來實現(xiàn)更好的術(shù)后效果。該產(chǎn)品計劃在未來與全身性抗生素聯(lián)合使用。

目前公司尚未決定將產(chǎn)品與哪種抗生素藥物配對。之前發(fā)表的一篇報道中，萬古霉素和慶大霉素洗脫移植物均在慢性骨髓炎動物模型中進行了測試。僅經(jīng)過八周的治療，慶大霉素CognitOss將六只受試動物中的六只的感染降低到檢測限以下。此外，萬古霉素和慶大霉素洗脫移植物都促進了骨骼的再生。

圖6：對cognitOss原型的細菌學和成骨反應

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資料來源：Bio Locate。注：(A)治療開始時的細菌負荷；CFU，菌落形成單位。(B)八周時缺陷部位的細菌載量。(C)八周時周圍骨骼中的細菌負荷。(D)BV/TV,骨體積與組織積比，顯示骨再生。

Chondro3：

Chondro3是一種三層的基于膠原蛋白的可生物降解基質(zhì)，用于治療關(guān)節(jié)炎引起的軟骨缺陷。經(jīng)同行評審的臨床前研究表明，Chondro3可以再生持久的透明軟骨。這款產(chǎn)品在2021年2月拿到了FDA的突破性醫(yī)療設(shè)備認定。

Chrondro3在設(shè)計時包含三個不同的移植物層，以促進對軟骨再生很重要的三種組織的再生，三層分別為：第一層與CertOss相似，包含I型膠原蛋白和HA微晶，是為了促進與下方骨骼的融合；中間層含有I型膠原蛋白和透明質(zhì)酸(HyA)，是為了促進鈣化軟骨的形成；第三層由I型和II型膠原蛋白以及透明質(zhì)酸HyA組成的軟骨層。

Chondro3的一個特點是在產(chǎn)品的第三層中存在II型膠原蛋白。II型膠原蛋白是軟骨特有的，也是透明軟骨（玻璃狀關(guān)節(jié)間軟骨）形成的基礎(chǔ)。在制備的過程中，每層都使用冷凍干燥沉積，為患者的再生細胞提供高孔隙率支架。該產(chǎn)品適用于微骨折患者，通過提供功能化支架，將促進軟骨細胞和其他組織細胞遷移到損傷處，增強組織的再生能力。

在一個動物案例研究中，對19只山羊進行了動物研究。該實驗將Chondro3支架與合成雙層支架Smith & Nephew的Trufit和空白組進行了比較實驗。

Chondo3在6個月時獲得了更好的軟骨厚度（分別為Chondro3支架213μm，空白組96μm p<0.01和Trufit140μm p<0.05）并且這維持了長達12個月（分別為Chondro3支架238μm，空白組98μm p<0.01，Trufit66μm p<0.05）。

Chondro3移植物顯示出顯著優(yōu)越的軟骨下骨形成，與空白組和對照組Trufit在六個月時對比，Chondro3幾乎完全修復(p<0.001)。同時，研究中未觀察到與關(guān)節(jié)相關(guān)的不良事件或并發(fā)癥。該產(chǎn)品目前正處于人類試點研究的規(guī)劃階段，預計在2022年提交IDE。

Bio Locate公司的核心技術(shù)在于圓柱形顆粒物可以實現(xiàn)對藥物釋放的控制。局部藥物緩釋系統(tǒng)需要在較長時間內(nèi)保持較高的藥物濃度，但大多數(shù)藥物釋放系統(tǒng)在初期都存在爆發(fā)性的高濃度釋放，從而可能會加劇局部骨頭的壞死，而后期又會因為藥物濃度不足而無法殺死細菌。

Bio Locate公司希望通過自己的技術(shù)來對這一問題進行改進，從而達到更好的愈合效果。目前該公司核心的三款產(chǎn)品均在動物實驗中表現(xiàn)出較好的骨愈合。

在LDGraft產(chǎn)品上，從與美敦力Infuse對比的動物實驗中可以看出在實現(xiàn)相同的治療效果時，LDGraft產(chǎn)品所需的BMP-2的含量更低，從而降低藥物成本。對用于治療慢性骨髓炎的CognitOss產(chǎn)品是目前相關(guān)產(chǎn)品中藥物釋放曲線最理想的。治療慢性骨髓炎的產(chǎn)品主要都處在動物實驗或早期人體實驗階段，缺乏體內(nèi)數(shù)據(jù)。

因此，在后續(xù)的臨床研究中，需要注意產(chǎn)品在初期是否搭載合適的抗生素濃度，以及能否恒定的控制局部抗生的濃度。

另外，也需要注意局部應用的抗生素是否會進入循環(huán)系統(tǒng)從而影響其他器官的功能。

Chondro3作為公司第二款拿到FDA突破性醫(yī)療設(shè)備認證的產(chǎn)品，一大原因是目前市場上軟骨修復缺乏有效的產(chǎn)品，而Chondro3產(chǎn)品在動物實驗中展現(xiàn)出良好的修復效果。由于該公司的產(chǎn)品在技術(shù)上并未申請相關(guān)專利，因此現(xiàn)在對產(chǎn)品的壁壘無法有明確的判斷。

Bio Locate公司的另一個優(yōu)勢則是在該技術(shù)的延展性上。

目前，在植骨材料上搭載藥物有諸多嘗試，但仍然未出現(xiàn)理想產(chǎn)品。目前，雖然每一款產(chǎn)品對應的市場份額不大，但是未來如果產(chǎn)品在臨床上有較好的結(jié)果，那市場前景還是非常可觀的。

在市場競爭上，三款產(chǎn)品聚焦的方向上都有各大公司在嘗試。特別是在慢性骨髓炎和軟骨修復的治療上，F(xiàn)DA陸續(xù)批了不少有突破性醫(yī)療設(shè)備認證的產(chǎn)品。因此，后續(xù)需要重點關(guān)注的就是此類產(chǎn)品的長期臨床效果，以及相關(guān)產(chǎn)品之間的對比實驗。

參考資料：華醫(yī)研究院